03-309-4421

ללא הפסק, זה לא עסק – מה עומד מאחורי עצירת הניסויים בחיסון לקורונה ואיפה זה מעמיד אותנו?

לאחרונה כיכבו בכותרות פרסומים אודות עצירת ניסויים קליניים בחיסון לקורונה של ענקיות התרופות AstraZeneca ו-Johnson & Johnson (בקיצור – J&J). פרסומים מסוג זה עלולים להישמע מבהילים, אך למעשה מדובר בהליך יחסית שכיח בשלב בו החברות נמצאות בפיתוח החיסון, אשר לא בהכרח מעכב משמעותית את הפיתוח. עצירת הניסויים מעידה על עמידה בקריטריוני בטיחות ואתיקה חשובים, ויש שיגידו כי מדובר דווקא בחדשות מרגיעות, שכן חברות התרופות שומרות על קריטריונים אלה ולא מחפשות קיצורי דרך או מנסות "לעגל פינות" בגלל לחצים פוליטיים או כלכליים.

בחרנו להקדיש פוסט זה להסברת המשמעות של עצירת ניסוי קליני וסקירה מסודרת של הניסויים בתחום הקורונה אשר לאחרונה דווח בתקשורת על עצירתם. אך ראשית, נתחיל בהסבר על שלבי המחקרים הקליניים אותם צריך כל מוצר רפואי חדש לעבור (בין אם מדובר בחיסון, תרופה או מכשיר רפואי).

שלבים של מחקרים קליניים

תהליך המחקר והאישור של מוצר רפואי (במקרה שלנו – חיסון או טיפול לקורונה), כולל בסופו סדרה של ניסויים רפואיים (קליניים) בבני אדם. ניסויים אלה מחולקים לפי פרוטוקול של 4 שלבים (phases), שהוא קבוע ואחיד בכל העולם, וכולל:

שלב 1 – בדיקת בטיחות ומינון

ניסוי בשלב 1 בודק את פעילות התרופה מבחינת תופעות לוואי אפשריות, פיזור החומר מהגוף, מנגנון הפעולה, בטיחות השימוש במוצר ולעיתים גם קביעת מינון אפקטיבי (המינון אותו צריך לתת כדי לקבל אפקט טיפולי).

ניסוי זה יכלול יחסית מעט משתתפים (כ-20-100) בריאים או עם המחלה הרלוונטית לטיפול, וצפוי להימשך מספר חודשים.

שלב 2 – בדיקת יעילות ותופעות לוואי

ניסוי שלב 2 יתבצע לאחר שהרשויות בחנו את תוצאות ניסוי שלב 1 ומצאו כי הטיפול בטוח לשימוש ויש היגיון רפואי להמשיך לשלב הבא.

מטרת ניסוי בשלב זה היא לבדוק את יעילות המוצר ולאסוף מידע בטיחותי נוסף (תופעות לוואי).

הוא מבוצע ביותר משתתפים (מאות מטופלים) אשר סובלים מהמחלה/הסטטוס הרלוונטי לטיפול, וצפוי להימשך מספר חודשים עד כשנתיים.

שלב 3 – בדיקת יעילות ומעקב אחר תגובות לא רצויות

במידה והמוצר נמצא יעיל בניסוי שלב 2 עם תופעות לוואי נסבלות הוא יעבור לניסוי שלב 3.

ניסוי בשלב זה ממשיך לבדוק את יעילות התרופה ותופעות הלוואי אך בהיקף רחב יותר (אלפי מטופלים), והוא צפוי להימשך כשנה עד מס' שנים.

לעיתים משווים בין הטיפול החדש לטיפול המקובל (הסטנדרטי) במידה וקיים.

לאחר שניסוי בשלב 3 הסתיים בהצלחה מניחים כי המוצר יעיל ובטוח לשימוש, והחברה יכולה לבקש אישור של רשויות תרופות (כגון FDA) כדי לשווק את המוצר.

שלב 4 – בדיקות בטיחות ויעילות נוספות

ניסוי שלב 4 לא תמיד מתקיים, והוא מתרחש לאחר שהמוצר כבר יצא לשוק ונמצא בשימוש.

מטרתו לבדוק יעילות ובטיחות לטווח הארוך (שנים של שימוש במוצר), שימוש אופציונלי נוסף למוצר, או בדיקתו על אוכלוסיית חולים שונה (למשל ילדים). על כן הוא ימשך שנים, ויכלול לרוב אלפי משתתפים.

למה מפסיקים ניסוי?

לכל ניסוי קליני קיימת ועדת בטיחות שמטרתה כשמה כן היא – לשמור על בטיחותם של המשתתפים. לרוב, ועדה זו תהיה עצמאית וחיצונית לגורמים המבצעים את הניסוי כדי למנוע פניות וניגוד אינטרסים. כאשר יש חשש לבעית בטיחות מסוימת, כגון תופעת לוואי חמורה או פיתוח מחלה לא צפויה בקרב אחד המשתתפים בניסוי, ועדת הבטיחות יכולה להמליץ על עצירת הניסוי.

תופעות מסוג זה עשויות לקרות גם ללא קשר לטיפול שנבדק בניסוי, ובפרט בשלבים מתקדמים של ניסוי קליני (שלבים 3-4) בהם יש אלפי משתתפים. למעשה, הסיכוי שאחד מאלפי המשתתפים יפתח בעיה בריאותית שאינה קשורה לטיפול בניסוי הוא יחסית גבוה. לעיתים קל לזהות זאת, למשל כאשר המשתתף היה בקבוצת הפלצבו, ולעיתים זה מורכב יותר ודורש בחינה של המצב והתופעה שנצפתה. כך או כך, על החברה לעצור את הניסוי באופן זמני, עד שהנושא יבדק ע"י ועדת הבטיחות החיצונית ויהיה ניתן לקבל החלטה שקולה בנוגע להמשכו;

במידה ולא נמצא קשר בין הבעיה הבריאותית לבין הטיפול – הניסוי על פי רוב יוכל להמשיך כרגיל.

במידה וימצא קשר כזה – החברה יכולה לסגור את הניסוי או לבצע שינויים מסוימים בטיפול כדי שיהיה ניתן להמשיכו באופן בטוח (למשל הורדת מינון, שינוי תזמון מתן הטיפול, וכד').

חשוב להבדיל בין עצירה של הניסוי ע"י החברה שמבצעת אותו (Study Pause), לבין דרישה לעצירת ניסוי ע"י רשות בריאות או תרופות רשמית (Regulatory Hold), כגון ה-FDA. עצירות המבוצעות ע"י החברה (למשל בהמלצת ועדת הבטיחות) הן לא דבר נדיר בניסויים קליניים. מדובר בצעד חשוב שמעיד על עמידה בפרוטוקולי הבטיחות של הניסוי, ואין למהר ולהסיק שיש בעיה בטיפול (או לצורך העניין בחיסון) שנבדק בניסוי טרם בחינת הנושא ע"י ועדת הבטיחות. למעשה, פעמים רבות חברות אינן מדווחות באופן פומבי אודות עצירות ניסוי מסוג זה, שכן מדובר בנוהל שגרתי.

ניסויים בזמן הקורונה

מגיפת הקורונה הביאה לפתיחתם של מחקרים קליניים רבים, הן עבור טיפול בחולים והן עבור חיסונים כנגד הנגיף. כמו כל מוצר רפואי אחר, גם על הטיפולים והחיסונים לקורונה לעבור את כל הפרוטוקול שתיארנו. עם זאת, לאור המשבר העולמי מופעל לחץ משמעותי על קידום הניסויים הקשורים לקורונה (בפרט בשלב 3 שעשוי לערוך שנים), ועל כן הם צפויים להסתיים מהר יותר (תוך מספר חודשים). חשוב להדגיש שבמקביל לתקציבים והלחץ הפוליטי המאפשרים את קיצור קבועי הזמן של הניסוי, נעשה מאמץ גדול להשגיח על הניסויים ולדאוג שכללי האתיקה והבטיחות נשמרים.

כפועל יוצא מכך, גם עבור ניסויים אלה ייתכנו עצירות בעקבות תופעות לא צפויות בקרב המשתתפים. בגלל המשבר העולמי, והלחץ הפוליטי על הפיתוחים הללו, כל עצירה של ניסוי הקשור לקורונה מדווחת בתקשורת ומקבלת הרבה תשומת לב, גם כאלו שבסיטואציה אחרת כנראה ככל לא היו מגיעות לאוזני הציבור, אלא מסתכמות בהודעה לעורכי הניסוי במרכזים השונים בהם הוא מתקיים.

בין הניסויים בתחום הקורונה שנעצרו לאחרונה נכללים:

ניסוי שלב 3 של AstraZeneca בחיסון כנגד וירוס הקורונה (AZD1222) – ניסוי זה נעצר פעמיים:

במהלך חודש יולי הניסוי נעצר בעקבות התפרצות מחלה בקרב אחד המשתתפים – פאנל עצמאי שבחן את המקרה הגיע למסקנה שמדובר בהתפרצות טרשת נפוצה לא מאובחנת, שאינה קשורה לחיסון, ועל כן הניסוי המשיך.

בתחילת חודש ספטמבר הניסוי נעצר לאחר שאחד המשתתפים פיתח דלקת בחוט השדרה (transverse myelitis). מאז, הניסוי כבר המשיך בבריטניה ובמדינות אחרות לאחר שועדה עצמאית מצאה שאין בכך סיכון בטיחותי, אך הוא עדיין בהפסקה בארה"ב.

ניסוי שלב 3 של J&J בחיסון כנגד וירוס הקורונה (Ad26.COV2.S) – הניסוי (ENSEMBLE trial) נעצר זמנית השבוע לאחר שהתפתחה מחלה לא צפויה בקרב אחד המשתתפים. החברה לא פירטה אודות מחלתו של המשתתף הנ"ל בטענה שיש לשמור על פרטיותו, וציינה כי המקרה יבדק ע"י ועדת הבטיחות.

ניסוי שלב 3 של Eli-Lilly’s בנוגדן מונוקלונלי שפיתחה החברה (LY-CoV555)- מדובר בטיפול ניסיוני לחולי קורונה שנבדק בניסוי בשילוב עם Remdesivir (הניסוי מכונה ACTIV-3). החברה עצרה השבוע את הגיוס בגלל חששות בטיחות, בהתאם להמלצת ועדת ניטור המידע והבטיחות העצמאית של הניסוי (Data and safety monitoring board).

כאמור, עצירות ניסויים בגלל חששות בטיחות הן דבר יחסית שכיח, ולא בהכרח מעידות על בעיה בטיפול עצמו. מנגד, עצירה של ניסוי עלולה בהחלט להוביל גם לעיכובו או להפסקתו במידה ויתגלה כי הבעיה הבטיחותית (למשל תופעת הלוואי החמורה) אכן קשורה לטיפול שנבדק. גם מקרים מסוג זה קורים פעמים רבות בניסויים קליניים, למעשה זו אחת ממטרות ניסוי שלב 3 – לבדוק שאין תופעות לוואי חמורות גם בכמות גדולה של משתתפים – וחשוב לזכור זאת.

לסיכום, עצירת ניסוי בעקבות חשש לבטיחות המשתתפים הוא צעד חשוב ושגרתי במהלך ניסוי קליני, ואין עצירת הניסוי עצמה מעידה על בעיה בטיפול או עיכוב משמעותי בפיתוח. על כן, חשוב לחכות למסקנות ועדת הבטיחות של הניסוי לפני שקופצים למסקנות עצמאיות (לחיוב או לשלילה) על סמך כותרות פיקנטיות וסיקור יתר..