מוטציות, חיסונים ומה שביניהם - על הוריאנטים החדשים שהתגלו בחודשיים האחרונים ומה ידוע בנוגע להשפעתם על יעילות החיסון?

  • בחודשים האחרונים התגלו וריאנטים חדשים של נגיף ה-SARS-CoV-2 אשר פיתחו מוטציות העלולות להשפיע על כושר ההדבקה ויכולת ההתחמקות של הנגיף ממערכת החיסון.
  • הסברה המקובלת כיום בקרב מומחים בתחום גורסת כי החיסונים הנמצאים כיום בשימוש בעולם (ובכלל זה החיסון של פייזר ושל מודרנה) יהיו אפקטיביים (לכל הפחות במידה מסוימת) גם כנגד הוריאנטים החדשים.
  • יחד עם זאת, המומחים מדגישים את הצורך בהמשך המחקר בתחום ואת חשיבות המעקב אחר המוטציות שעובר הנגיף.

 

ולפירוט המלא:

בחודשים האחרונים נחשפנו לפרסומים שונים אודות וריאנטים חדשים של נגיף הקורונה SARS-CoV-2, ובפרט וריאנטים שמקורם בברזיל, דרום אפריקה ובריטניה. גילוי של וריאנט חדש מעלה חששות בנוגע ליכולתו של "הזן החדש" להיות אלים או מדבק יותר מן הוריאנטים המוכרים לנו, ולהוות אתגר בהתמודדות עם המגפה. בין החששות המרכזיים עולה כמובן האפשרות שהחיסונים שפותחו כנגד הוריאנטים המוכרים לא יהיו יעילים עבור וריאנט חדש. בפוסט זה נסקור את הוריאנטים המרכזיים שעלו בכותרות בחודשיים האחרונים, המוטציות שהתגלו בהם, עד כמה הם מדאיגים ומדוע, וכן נפרט את הידוע בנוגע להשפעתם על יעילות החיסונים.

ראשית – הקדמה קלה על מוטציות ווריאנטים

מוטציות חדשות הן דבר שנגיפי RNA (ובניהן נגיף ה-SARS-CoV-2) עושים כל העת כאשר הם משתכפלים, וכתוצאה מכך נוצרים וריאנטים חדשים. מדובר במהלך טבעי של נגיף RNA, בפרט בזמן מגפה, שכן ככל שהנגיף משתכפל ומדביק יותר אנשים הוא עובר יותר מוטציות. זה עניין של סטטיסטיקה פשוטה…

יחד עם זאת, חשוב להבין שלא כל וריאנט וכל מוטציה הם בהכרח בעלי משמעות ביולוגית או קלינית (למשל השפעה על יכולת ההדבקה, התסמינים וחומרת המחלה שהוא יוצר וכו'). למעשה, מרבית המוטציות אינן משנות באופן משמעותי את הפעילות של הנגיף ו"אינן מדאיגות", ולכן גם על הרבה מהמוטציות אנו כלל לא שומעים בחדשות. יתרה מכך, מוטציות רבות, הן כאלו אשר פוגעות ביכולת ההדבקה של הנגיף ומורידות את הווירולנטיות שלו.

אם כן, אילו מוטציות הן "כן מדאיגות"?

ובכן, התשובה המדויקת היא שקשה להגיד. אולם, קיימים מספר גורמים שניתן להתייחס אליהם בניסיון לענות על שאלה זו:

  • סוג ומיקום המוטציות בגנום הוירוס – על פי אפיון סוג המוטציה ומיקומה בגנום הויראלי, ניתן לנסות לחזות במידה מסוימת, ובפרט באמצעות מחקרי מודל ממוחשבים, את ההשפעה שתהיה למוטציה, או לשילוב של מוטציות שונות שהתגלו בוריאנטים חדשים.
  • תצפיות אודות "אופי הוריאנט" – מה אנחנו רואים בפועל מבחינת ההדבקה, חומרת המחלה וכו'?
  • מחקרים מבוקרים – לאחר גילוי וריאנט חדש ניתן לחקור את ההשפעה שלו באופן מדויק ומבוקר.
    • השלב הראשון יהיה לרוב אפיון של הוריאנט במחקרים פרה קליניים במעבדה (בתאים או בבע"ח) – האם הוריאנט יוצר עומס נגיפי גבוה יותר, האם גורם להרס גדול יותר של רקמות וכו'..
    • בהמשך, ניתן גם לבדוק את יעילותם של החיסונים כנגד הוריאנט, והאם הוא מסוגל לחמוק מהחיסוניות שמתפתחת בגופנו לאחר מתן החיסון.

 

באופן כללי ניתן להגיד שמוטציות הקשורות בחלבון ה-spike לרוב מעוררות יותר חשש, ויש לכך מספר סיבות;

  1. בחלבון ה-spike נמצאת תת היחידה האחראית על הקשירה של הנגיף לרצפטור בתאים הומאנים (המכונה RBD). זה למעשה המנגנון בו חודר הוירוס לתאים, ולכן שינויים בחלבון זה, ובפרט בתת היחידה RBD, עלולים להשפיע על יכולת ההדבקה של הוירוס.
  2. אזור ה-RBD הוא אחת המטרות המרכזיות נגדן מייצר הגוף נוגדנים לאחר הדבקה במחלה. לכן, מוטציות באזור זה עלולות לסייע לוירוס לחמוק ממערכת החיסון.
  3. שלושת החיסונים הנמצאים כיום בשימוש קליני (פייזר, מודרנה, אסטרה זנקה) פועלים לייצור נוגדנים אשר נקשרים אל חלבון ה-spike ומפריעים לו לחדור לתאים. לכן, מוטציות בחלבון זה לרוב יעוררו יותר עניין וחשש בנוגע ליעילות החיסונים כנגד הוריאנט.

 

ולעניינינו – אילו וריאנטים עלו לאחרונה בכותרות?

רגע לפני שנספר על הוריאנטים שנמצאו, נפרט אודות המוטציות שנמצאו בהם;

כל וריאנט מכיל הרכב שונה של מוטציות באזורים שונים של הגנום שלו. ראינו לנכון לפרט אודות 3 מוטציות המשותפות באופן חלקי לוריאנטים שהתגלו לאחרונה, וניכר כי עלולות להיות בעלות השלכות קליניות משמעותיות.

  • מוטציה N501Y – קושרה להדבקה גבוהה יותר בניסויים בעכברים, ובחלק מהניסויים גם לוירולנטיות גבוהה יותר (אשר התבטאה בפגיעה ריאתית משמעותית – כאמור בעכברים). המוטציה מחזקת את הקישור של הוירוס לרצפטור ACE-2, אשר באמצעותו חודר הוירוס לתאי הגוף.
  • מוטציות E484K – יש הסבורים כי מוטציה זו קשורה ביכולת הנגיף להתחמק מנוגדנים מנטרלים שמייצרת מערכת החיסון כנגד הנגיף. השערה זו מבוססת על עדויות מניסויים פרה-קליניים ראשוניים.
  • מוטציה K417N – מוטציה זו קושרה גם כן להתחמקות מנוגדנים מנטרלים במחקרים פרה-קליניים ומחקרי מודלים ממוחשבים, אך ניכר כי האפקט שלה פחות משמעותי משל E484K.

הוריאנטים שהתגלו לאחרונה

נפרט אודות 3 וריאנטים מרכזיים שהתגלו לאחרונה ובעלי מאפיינים "מדאיגים" – מוטציות משמעותיות בחלבון ה-spike, עומס ויראלי גבוה (שעלול להוביל לכושר הדבקה גבוה) וכד'..

1 – וריאנט VOC202101/02

*מקור: ברזיל

*מוטציות: בעל כ-12 מוטציות בחלבון ה-spike, הכוללות בין היתר את המוטציות N501Y, E484K ו-K417N.

*מה ידוע עליו כיום? וריאנט זה תויג כ"מעלה חשש" בגלל מספר המוטציות הרב וסוגן, והוא נמצא כיום במחקר לשם הבנה של ההשלכות הביולוגיות שלהן.

2 – וריאנט VOC202012/01

*מקור: בריטניה

*מוטציות: מכיל כ-8 מוטציות בחלבון ה-spike, הכוללות בין היתר את המוטציה N501Y.

*מה ידוע עליו כיום? נכון להיום לא ידוע עם למוטציות בוריאנט זה השפעה על הפעילות הביולוגית של הנגיף, תפוצתו וחשיבותו נמצאים במחקר.

3 – וריאנט VOC202012/02, המכונה לרוב 501Y.V2

*מקור: דרום אפריקה

*מוטציות: מכיל קבוצה גדולה של מוטציות, הכוללות בין היתר את המוטציות N501Y, E484K ו-K417N בחלבון ה-spike.

*מה ידוע עליו כיום? ניכר כי בעת ההדבקה הוריאנט גורם לעומס נגיפי (viral load) גבוה יותר במאכסן, ובשל כך הינו מדבק יותר. מאפיין זה בא לידי ביטוי גם בהפיכתו לוריאנט הדומיננטי כאשר הוא מגיע לאוכלוסיה מסוימת. יחד עם זאת, יש לציין כי לא ניכר שהוא גורם למחלה קשה יותר.

השלכות בנוגע לחיסונים וסיכונים עתידיים

על אף שהחיסונים פועלים לייצור נוגדנים הקושרים את חלבון ה-spike (אשר עבר מוטציות בוריאנטים החדשים), חוקרים בתחום סבורים שהחיסונים עדיין יהיו יעילים במידה ניכרת כנגד וריאנטים אלה. זאת בעיקר מכיוון שחלבון ה-spike הוא חלבון גדול, ונדרש מספר גדול של מוטציות על מנת שהוריאנט הויראלי יבטא חלבון שונה מספיק בכדי לחמוק לחלוטין מהתגובה המכוונת של מערכת החיסון כנגדו (המתפתחת בעקבות מתן החיסון). יחד עם זאת, החוקרים מסבירים כי ייתכן ותהיה ירידה מסוימת ביעילות החיסונים כנגד הוריאנטים החדשים, וכי בימים אלה מתבצעים ניסוים לבדיקת יעילות החיסונים כנגדם.

המומחים מוסיפים שכיום קשה לחזות ולאמוד את יכולתו של הנגיף לעבור מוטציות שיעזרו לו "לחמוק מהחיסון", וכי המבחן האמיתי יתרחש לאחר שכמות גדולה של אנשים יתחסנו; במצב זה הנגיף יכנס למצב של "סטרס" – בו חלק מהוירוסים לא יצליחו להתחרות עם מערכת החיסון של המחוסנים. קשה לצפות האם הנגיף אכן יכחד במצב שכזה, או שמא יעבור מוטציות נוספות שיסייעו לו בהתאמה לסביבה החדשה, כך שיוכל לשרוד ולחמוק באופן משמעותי מהחיסוניות שמקנה החיסון. לפיכך, חשוב להמשיך לעקוב אחר המוטציות שעובר הנגיף בכדי להבין באיזה תרחיש מהשניים אנו נמצאים.

חשוב להדגיש, כי גם במידה ואכן הנגיף יעבור שינויים כך שהחיסונים הנוכחיים לא יהיו יעלים דיו, מרבית המומחים בתחום סבורים כי במידת הצורך, ניתן יהיה לבצע התאמות של החיסונים לווריאנטים החדשים. יתרה מכך, הטכנולוגיות בהן פותחו החיסונים צפויות לאפשר תכנון גרסה עדכנית של החיסון שתוכל להתמודד עם וריאנטים חדשים בצורה פשוטה ומהירה יחסית.

מקורות:

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n158

https://elifesciences.org/articles/61312

https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

https://science.sciencemag.org/content/369/6511/1603

https://warwick.ac.uk/newsandevents/expertcomment/expert_comment_-_new_brazilian_variant_of_covid-191

http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.23.20248598v1.full.pdf

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1

https://elifesciences.org/articles/61312

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424451v1

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.31.425021v1.full.pdf

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.10.426143v1

https://www.news-medical.net/news/20210112/Effect-of-mutations-in-the-South-African-SARS-CoV-2-variant-on-transmission-and-neutralization.aspx

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.23.424283v2

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.12.21.20248640v1.full.pdf

https://www.who.int/csr/don/31-december-2020-sars-cov2-variants/en/

https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4#:~:text=The%20SARS%2DCoV%2D2%20S%20protein%20is%20highly%20conserved%20among,19%20vaccine%20and%20therapeutic%20research.

https://www.gov.uk/government/publications/covid-19-variants-genomically-confirmed-case-numbers/variants-distribution-of-cases-data-data-up-to-18-january-2021

https://www.niid.go.jp/niid/en/2019-ncov-e/10108-covid19-33-en.html

https://virological.org/t/phylogenetic-relationship-of-sars-cov-2-sequences-from-amazonas-with-emerging-brazilian-variants-harboring-mutations-e484k-and-n501y-in-the-spike-protein/585

https://www.lemonde.fr/blog/realitesbiomedicales/2021/01/18/covid-19-le-defi-des-nouveaux-variants/

שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook